Ученые МГУ обнаружили связь почечной недостаточности с «плохими» митохондриями

Биологи из Научно-исследовательского института физико-химической биологии (НИИФХБ) имени А.Н. Белозерского МГУ имени М.В.Ломоносова показали, каким образом можно предотвратить повреждение почки после ишемии, и объяснили, какие механизмы не позволяют действовать этой методике в старом организме и почему почки старых пациентов беззащитны. Результаты исследования опубликованы в журнале Scientific Reports. 

Работа ученых из НИИФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ имени М.В.Ломоносова посвящена изучению такой тяжелой патологии, как почечная недостаточность, вызванная ишемией (инфарктом почки).

«Мы показали, что предотвратить повреждение почки можно, предварительно "натренировав" ее короткими периодами ишемии (прекращения кровоснабжения). Однако главное наше открытие в том, что у старых животных этот механизм не работает, и почка остается незащищенной. Это очень важная проблема, поскольку большая часть случаев почечной недостаточности в клинике приходится как раз на пожилых пациентов, и защитить их почку было бы большой удачей для медицины», — комментирует один из корреспондирующих авторов статьи, ведущий научный сотрудник лаборатории структуры и функции митохондрий НИИФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ, профессор РАН, доктор биологических наук Егор Плотников.

Исследования проводились на молодых и старых крысах, что, как отмечают ученые, само по себе достаточно уникально, так как старые животные, как ни странно, большая редкость. Кроме того, Новосибирский институт цитологии и генетики предоставил уникальную линию ускоренно стареющих крыс OXYS, на которых были подтверждены все выводы и открытые механизмы.

«В этой статье мы разобрались, что лежит в основе такой потери приспособляемости почки у старых крыс (и, видимо, людей) к стрессу. У всех клеток есть механизмы "контроля качества", которые удаляют поврежденные компоненты клетки (в нашем случае — поврежденные митохондрии) и осуществляют постоянное самообновление системы. Однако в старой почке эти механизмы нарушены, и тренировка почки перестает работать», — рассказывает Егор Плотников.

Основная функция митохондрий в любой клетке, в том числе и в клетках почки, — продукция энергии. За счет окисления субстратов происходит запасание энергии в виде универсальной энергетической валюты — АТФ (аденозинтрифосфата). Митохондрия является «электростанцией», причем в прямом смысле, поскольку изначально энергия запасается в виде электрического потенциала на митохондриальной внутренней мембране, а уже потом переводится в АТФ. Помимо этого, у митохондрий есть множество функций: синтез некоторых гормонов и прочих веществ, детоксикация ядов и другие, вплоть до определения судьбы клетки — «жить или умереть». Причем большинство этих функций в той или иной степени связано с тем самым электрическим трансмембранным потенциалом.

Ученые обнаружили, что у старых крыс появляется значительное количество митохондрий с низким трансмембранным потенциалом, что неминуемо вызывает гибель клеток. Поскольку клетки почки практически не способны делиться, то их гибель невосполнима, и чем больше их погибнет, тем быстрее наступит почечная недостаточность, и тогда почка не сможет выполнять свои основные функции — выводить из организма продукты обмена, многие из которых довольно токсичны. Вот почему такие «плохие» митохондрии должны быть удалены в процессе «контроля качества». В молодой почке контроль осуществляется как раз по величине трансмембранного потенциала в митохондриях: как только потенциал на долгое время падает ниже критических величин, на митохондрию навешивается «черная метка» в виде специального белка PINK-1. Такая помеченная митохондрия подвергается процессу аутофагии (самопоедания) и уничтожается в лизосоме (специальной органелле, выполняющей роль «желудка» в клетке). В клетках старых почек этот процесс нарушен, и поврежденные митохондрии с низким потенциалом не уничтожаются, а накапливаются.

Исследователи подчеркивают, что, возможно, им удалось открыть еще и новый маркер старых (или преждевременно постаревших) клеток. Маркером клеток с поврежденными митохондриями служит степень ацетилирования белков. В органе, поврежденном ишемией, количество белков, на которые прикреплен остаток уксусной кислоты (ацетил), возрастает многократно. Но самое главное — количество ацетилированных белков в почке растет с возрастом.

«Мы показали, что в старости тренировка (прекондиционирование) не работает именно потому, что «плохие» митохондрии не удаляются путем аутофагии. Процесс выглядит так: мы лишаем почку кровоснабжения, то есть кислорода и субстратов питания, самые слабые митохондрии в клетках при этом теряют потенциал и тут же удаляются системой контроля качества. В результате происходит «омоложение» или просто «чистка» популяции митохондрий, и остаются только лучшие. Поэтому, когда наступает тяжелая ишемия почки, митохондрии с ней справляются и выживают. А что у старых? Мы делаем тренировку, митохондрии теряют потенциал, но удалять их некому, так как система очистки работает плохо. В итоге после такой тренировки в старой клетке только накапливаются «плохие» митохондрии, и когда происходит ишемия почки, то все становится только хуже», — говорит Егор Плотников.

Подобные процедуры тренировки почки (и ишемического сердца тоже) уже проводятся для людей. Ранее другой научной группой было показано, что механизм ишемической или гипоксической тренировки работает и у людей. Кроме того, в клинической практике известно, что у пожилых пациентов органы не реагируют на многие защитные агенты (лекарства, имитирующие прекондиционирование). Поскольку у человека достаточно сложно ограничить кровоснабжение конкретного органа (для этого пришлось бы делать хирургическую операцию, чтобы пережать сосуды почки), то для клиники пытаются использовать так называемое удаленное прекондиционирование (удаленную тренировку). При этом кровоснабжение прекращают, например, в мышце (это похоже на то, как измеряют артериальное давление при помощи манжеты, пережимая руку или ногу пациента на несколько минут). Для защиты почек описанная процедура пока не применяется, но для сердца уже показаны положительные эффекты. Однако у старых пациентов все эти методы не работают.

«Эта работа открывает огромные перспективы для лечения почечной недостаточности, причем поскольку механизмы, открытые нами, достаточно универсальны, то очевидно, что они будут работать не только при ишемии почки, но и при других почечных патологиях. Теперь становится понятно, с одной стороны, почему у пожилых людей столь часты случаи тяжелого повреждения почек, а с другой, почему большинство современных способов лечения оказывается бессильно для старых людей. Наши данные указывают, в каком направлении должны проводиться разработки лекарственных препаратов, которые смогут вернуть старой почке способность противостоять ишемии и увеличат ее адаптационные резервы», — заключает Егор Плотников.

Исследование проводилось при поддержке Российского научного фонда (РНФ).