Фтор: разрушающий или созидающий?
Нобелевский лауреат по химии Фердинанд Фредерик Анри Муассан, впервые выделивший фтор. Фото: sv:Generalstabens litografiska anstalt/ Wikimedia Commons/PD.
Среди всех химических элементов ему больше всего подходит облик древнеримского бога Януса, имеющего, как известно, два лица. Он — обладатель уникальной реакционной способности, энергично взаимодействующий почти со всеми элементами, и в то же время его соединения характеризуются высокой химической стойкостью. Он возглавляет 17 группу таблицы элементов и самый распространённый в земной коре среди всех галогенов, несмотря на то, что в индивидуальном виде был получен последним из них (не считая, разумеется, радиоактивных астата и теннессина). Будучи самым электроотрицательным элементом, позволяет достаточно уверенно предсказывать его влияние на свойства молекулы, хотя до сих пор любит преподносить учёным сюрпризы. Он — необходимый для здоровья человека элемент и одновременно чрезвычайно токсичное вещество. Он был наречён задолго до того, как его удалось выделить в чистом виде. Его греческое имя φθόριος переводится как «разрушающий», но более распространено его латинское название fluorum, означающее «текущий». Конечно же речь о фторе. Так кто же он — разрушитель или созидатель?
История химии фтора действительно полна драматических страниц. Многие естествоиспытатели сильно пострадали, поплатившись здоровьем, а иногда и жизнью, пытаясь выделить этот элемент! Среди них — выдающиеся химики, имена которых хорошо известны каждому со школьной скамьи: швед Карл Вильгельм Шееле (1742—1786), англичане Хэмфри Дэви (1778—1829) и Джордж Гор (1826—1908), французские учёные Андре-Мари Ампер (1775—1836), Жозеф-Луи Гей-Люссак (1778—1850), Луи Жак Тенар (1777—1857), Эдмон Фреми (1814—1894) и Джером Никлес (1820—1869), бельгиец Полен Луе (1818—1850) и братья Томас и Джордж Нокс из Ирландии. Укротить этого химического дракона оказалось по силам лишь знаменитому французскому химику Анри Муассану (1852—1907).
В 1880 году Муассан защитил диссертацию, в которой обобщил результаты изучения оксидов железа и хрома. Но вскоре он изменил направление исследований и взялся ни много ни мало за решение проблемы выделения фтора. По воспоминаниям современников, его научные амбиции всегда были велики. Казалось, молодой экспериментатор готов бросить вызов любой опасности, пытаясь постичь неизведанное. И добился успеха: 26 июня 1886 года электролизом безводного фтороводорода, содержащего фторид калия, он впервые сумел выделить фтор, что, по мнению Эдмона Фреми, «является одним из величайших открытий в неорганической химии, которое может иметь для науки неисчислимые последствия». Уже через два дня об успехе Анри Муассана было сообщено на заседании Академии наук, а сам он представил краткое сообщение, осторожно озаглавленное «Действие электрического тока на безводную фтористоводородную кислоту». Такая нерешительность Муассана, по-видимому, связана с неудачами его предшественников, пытавшихся получить фтор: «Позволено мне будет не делать окончательных выводов о действии тока на фтористоводородную кислоту; сегодня я лишь сообщаю первые результаты; я продолжаю эти исследования и надеюсь вскоре представить на суд Академии новые эксперименты в этой области. Мы можем выдвигать различные гипотезы о природе полученного газа; логичнее всего было бы полагать, что это фтор…»
Для проверки высказанной гипотезы Академия наук создала комиссию, в которую вошли самые именитые химики страны — Марселен Бертло, Анри Дебре и Эдмон Фреми. Муассан тщательно готовился к контрольному эксперименту. Специально для демонстрации опыта он получил очень чистый безводный фтороводород, что представляло немалые трудности. Вот как описывал этот процесс сам учёный: «Получение чистой и безводной фтористоводородной кислоты начинают с приготовления гидрофторида калия (KHF2 — А. Р.), соблюдая все предосторожности, описанные г-ном Фреми. После получения чистой соли её сушат на водяной бане при 100° и затем содержащую её платиновую чашку для выпаривания помещают в вакуум (вакуумный эксикатор. — А. Р.) в присутствии концентрированной серной кислоты и двух или трёх кусочков плавленого гидроксида калия в серебряном тигле. Кислота и едкий калий меняются каждое утро в течение пятнадцати дней, а вакуум поддерживается около 2 мм ртутного столба. Во время высушивания нужно не забывать ежедневно растирать соль в железной ступке для того, чтобы обновлять её поверхностный слой. После высушивания гидрофторид калия превращается в порошок, который может быть использован для получения фтороводородной кислоты».
Несмотря на такую тщательность, эксперимент не удался: фтор не выделился! К счастью, учёный очень быстро нашёл причину неудачи: без добавления фторида калия, который легко растворяется в HF, электролиз безводного фтористого водорода не проходил из-за низкой электропроводности последнего. Вернувшись к первоначальному варианту проведения эксперимента, Муассан в присутствии комиссии получил желаемый газ, о чём поведал Академии наук 19 июля 1886 года. Однако лишь в третьем сообщении «Новые эксперименты по разложению фтороводородной кислоты электрическим током», датированном 26 июля того же года, он уверенно заключил, что «газ, выделяющийся при электролизе безводного фтороводорода, несомненно является фтором». За это открытие учёный был отмечен Нобелевской премией по химии 1906 года.
«Во время этой долгой работы, — признавался позже Анри Муассан в своей книге «Фтор и его соединения», — мы неоднократно имели возможность убедиться, насколько изучение соединений фтора далеко от завершения. Мы мало знаем о фторидах металлоидов (устаревшее название элементов, расположенных в таблице на границе между металлами и неметаллами. — А. Р.), совсем немного о фторидах металлов, а наши знания об органических соединениях фтора просто скудны».
«Будет ли фтор иметь практическое применение?» — обращался он к слушателям во время лекции, прочитанной им в мае 1897 года в Королевском институте Великобритании. И тут же продолжал: «На этот вопрос очень сложно ответить. Однако со всей искренностью могу сказать, что, проводя исследования, я мало думал об этом. Полагаю, что все химики, чьи попытки предшествовали моим, тоже вряд ли задумывались над этим». Удивительно, что спустя почти сорок лет после выступления Муассана возможность использовать фтор или его соединения всё ещё была сомнительной. В вышедшем в 1934 году 25-м томе Технической энциклопедии (предшественницы многотомной Советской энциклопедии) утверждалось, что «вследствие затруднительности его получения и хранения фтор практического применения не имеет».
Однако сегодня химия органических соединений фтора — одна из привлекательных областей исследований химиков мира. Может показаться странным, что соединения, молекулы которых содержат связь углерод — фтор, очень редко встречаются в природе: к настоящему времени известно не более трёх десятков таких веществ. Среди них — фторуксусная кислота и её производные, выделенные из южноафриканских растений; фторацетон, содержащийся в произрастающих в Австралии низкорослых деревцах Acacia georginae; производные 5-фторурацила, известного противоопухолевого препарата, выделенные из собранной в Южно-Китайском море губки Phakellia fusca; несколько фторсодержащих жирных кислот, например ω-фторолеиновая, обнаруженных в масле семян кустарника Dichapetalum toxicarium, произрастающего в Сьерра-Леоне. Все эти природные фтор-органические соединения чрезвычайно токсичны, а содержащие их растения, бактерии и грибы занимают верхние строчки рейтинга самых смертоносных в мире.
Несмотря на то что соединения фтора очень редко встречаются в природе, они играют исключительно важную роль в жизни человека. И если природные фторсодержащие вещества можно буквально пересчитать по пальцам, то число полученных химиками фторорганических производных уже перевалило за миллион! Таким образом, получается, что органическая химия этих соединений практически полностью создана человеком! Где же встречаются фторсодержащие продукты? В ответ на этот вопрос наверняка можно услышать: в зубной пасте или в покрытиях сковородок. Однако фторсодержащие вещества — это не только органический (аминофторид) либо минеральный (монофторфосфат или фторид натрия) компонент зубной пасты или антипригарное тефлоновое покрытие. Органические соединения фтора сегодня широко используются для разработки новых лекарственных средств и создания материалов с уникальными свойствами. По иронии судьбы, хотя элементарный фтор токсичен для всего живого, фторсодержащие препараты всё шире используются в медицинской практике. Если полвека назад доля таких лекарств составляла лишь 2%, то сегодня молекулы около трети всех выпускаемых агрохимикатов и фармацевтических препаратов содержат хотя бы один атом фтора, причём 20% их появилось на рынке в первое десятилетие нового столетия.
Фторорганические производные полезны при профилактике кариеса и изготовлении биокерамических протезов (ортопедических и зубных имплантатов), при лечении больных малярией, сердечно-сосудистыми, онкологическими и многими другими заболеваниями.
Некоторые из этих препаратов успешно применяются уже не одно десятилетие. Синтезированный в середине 50-х годов прошлого века 5-фторурацил, как производное пиримидиновых оснований — органических азотсодержащих гетероциклов, входящих в состав нуклеиновых кислот, сразу привлёк внимание медиков. Оказалось, что замена лишь одного атома водорода на фтор в молекуле урацила приводит к созданию цитостатика, проявляющего высокую антиметаболическую активность.
Другой фторсодержащий препарат — целекоксиб, выпускаемый под торговой маркой Целебрекс, — нестероидное противовоспалительное средство. После выхода на фармацевтический рынок в декабре 1998 года он стал одним из наиболее часто назначаемых препаратов. Разработанный нашей группой новый способ получения этого соединения и его аналогов был описан в статье, опубликованной в августе 2017 года в «European Journal of Organic Chemistry» в рубрике «Very important paper».
В 1996 году искусственный кровезаменитель Перфторан, представляющий собой эмульсию перфторуглеродов (производных углеводородов, в которых все атомы водорода заменены на фтор) в воде, был разрешён для медицинского применения и промышленного выпуска в Российской Федерации. О драматической истории его создания журнал «Наука и жизнь» писал ранее (см. «Наука и жизнь» № 2, 1999 г., статья «Переливание крови: против, за и альтернатива»).
Активность фторсодержащих лекарств — в частности одного из самых популярных антидепрессантов флуоксетина, выпускаемого уже более 30 лет, часто прописываемого терапевтами в качестве гиполипидимического средства группы статинов аторвастатина, антибактериального препарата широкого спектра действия ципрофлоксацина и других — как полагают, связана с присутствием в молекуле одного или нескольких атомов фтора. Почему же введение фтора или фторсодержащей группы (чаще всего CF3) в молекулу так изменяет физические, химические и биологические свойства исходного соединения? Поиск ответа на этот вопрос чрезвычайно важен для разработки новых лекарственных препаратов.
Ван-дер-ваальсовый радиус атома фтора (1,47 Å) лишь немного превышает радиус водорода (1,20 Å). Поэтому, с одной стороны, замена водорода на фтор незначительно увеличивает объём молекулы, а с другой — часто происходящие при этом конформационные изменения не могут не отразиться на взаимодействии лекарства с избранной биомолекулой-мишенью. Изменяются кислотно-основные свойства, а значит, и способность образовывать водородные связи, играющие важную роль в биологических системах. Известно, что для лучшего усвоения организмом лекар-ственное средство должно иметь высокую гидрофильность, хорошо растворяться в воде. Но преодолеть клеточную мембрану может только липофильная* молекула. Происходящая при замене водорода на фтор модификация позволяет найти компромисс между этими двумя противоположными свойствами. Наконец, оборотной стороной экстремальной реакционной способности фтора является образование прочных связей фтор-элемент. Например, одинарная связь C-F обладает одним из самых высоких значений энергии диссоциации (~480 кДж/моль; для сравнения среднее значение этого параметра для связи C-H составляет ~420 кДж/моль). Отсюда — высокая устойчивость и химическая инертность фторорганических соединений. Более того, введение фтора защищает молекулу от метаболического разложения, повышая «выживаемость» лекарства в организме и продлевая его терапевтический эффект. А это в свою очередь позволяет уменьшить дозу лекарственного препарата. Однако летом 2018 года учёные Техасского университета в Сан-Антонио (США) сообщили о сенсационном открытии: оказалось, что вырабатываемые в организме человека ферменты способны расщеплять связь C-F в молекулах некоторых лекарств. Это открытие может повлиять на стратегию создания новых лекарственных препаратов.
Химия органических производных фтора никого не оставляет равнодушным. Каждый год химики мира синтезируют десятки тысяч новых фторорганических соединений. Учёные многих стран, ведущие исследования в этой области, ежегодно встречаются на научных форумах, чтобы поделиться достигнутыми успехами и наметить пути дальнейшего развития удивительной химии необычного элемента, занимающего девятую клеточку Периодической таблицы. И хотя за последние годы учёные существенно продвинулись в понимании уникальных и загадочных свойств фтора, несомненно, этот необычный элемент хранит ещё много тайн.
Комментарии к статье
* Липофильность (от греческого λιπος — «жир» и φιλος — «дружественный») — способность химического соединения растворяться в жирах, маслах и неполярных растворителях.
Подробнее см.: https://www.nkj.ru/archive/articles/37023/ (Наука и жизнь, Фтор: разрушающий или созидающий?)
Добавьте свой комментарий