Умри, нейрон

Ученые предположили, что гибель нервных клеток может идти нам на пользу

«Нервные клетки не восстанавливаются», — предупреждает реклама. «Нужно срочно придумать, как лечить нейродегенеративные заболевания», — паникуют врачи. «А мухи, у которых отмирают нейроны, чувствуют себя лучше! — сообщает новая статья в Cell Reports. — Может, это и для людей неплохо?» Ученые обнаружили, что нервные клетки бьются насмерть друг с другом за место в мушиной голове. А помогая ослабшим нейронам умереть, мы увеличиваем шансы сильных и здоровых на победу.

Война всех против всех

Многоклеточный организм часто сравнивают с государством: отдельные особи-клетки заключили общественный договор, чтобы равномерно распределять ресурсы и эффективно защищаться от врагов. Поэтому клетки строго соблюдают основные законы: не размножаться, если рядом нет свободного места; не есть больше, чем требуется; выделять вещества (факторы роста), поддерживающие жизнь соседей. Считается, что до рукоприкладства у добросовестных клеток дело не доходит  — для этого есть специальные стражи порядка, клетки иммунитета, которые единственные имеют право стрелять на поражение.

Однако в 70-х годах испанские ученые, изучавшие развитие мушки дрозофилы, обнаружили, что не все так ладно в клеточном государстве. Ученых интересовал ген minute, кодирующий один из рибосомных белков. Мутации в одной из копий гена сильно замедляют синтез белка, а клетки с мутациями в обеих копиях нежизнеспособны. Ученые обнаружили, что сами по себе клетки  — частичные мутанты  — развиваются нормально, но если их смешать со здоровыми клетками, то они не выдерживают конкуренции и исчезают из популяции. Этот феномен назвали клеточной конкуренцией (cell competition).

Клеточная конкуренция не похожа на классическую дарвиновскую борьбу за существование. Победители в естественном отборе просто оставляют больше потомков, чем проигравшие.

Клеточная конкуренция же еще суровее — здесь побежденного могут просто уничтожить на месте, не дожидаясь, пока его потомки растворятся в популяции победителей.

За 40 с лишним лет ученым удалось поймать на месте преступления множество типов клеток: не только в мухах, но и в млекопитающих, не только зародышевые, но и взрослые, относящиеся к самым разным тканям. Судя по всему, это некоторый универсальный механизм клеточного взаимодействия. И то, что кажется нам цивилизованным сообществом, на деле оборачивается подковерной войной всех против всех.

Клеточный триатлон

Мы до сих пор не знаем наверняка, чем именно меряются клетки в ходе соревнования. Судя по мутациям, которые заставляют их чаще выигрывать или проигрывать, можно предположить, что состязаться они могут в трех дисциплинах.

Плодовитость. Чем клетка активнее размножается, тем больше шансов на победу. Впрочем, сам по себе рост не всегда приводит к уничтожению соседей. Вероятно, дело в каком-то параметре, связанном с ростом,  — например, скорости синтеза белка или обмена веществ.

Ораторское искусство, или активность сигнальных путей. Большинство сигнальных белков, участвующих в развитии (BMP, WNT и др.), дают клеткам преимущество в соревновании: чем их больше, тем лучше клетки выживают. Однако не очень понятно, как отделить этот «демагогический» параметр от общей интенсивности обмена веществ.

Внешний вид клетки, а точнее — ее полярность. Это что-то вроде конкурса красоты: клетки правильной, аккуратной формы, с четко выраженными полюсами, выживают, а неаккуратные клеточные «кляксы» гибнут. Но, в отличие от модельных стандартов, форма клеток напрямую связана с их жизнеспособностью: полярность свидетельствует о четкой организации цитоскелета и распределении органелл по клетке, а расплывчатая форма часто связана с излишней подвижностью и опухолевой трансформацией.

Возможно, в разных типах тканей клетки соревнуются по разным параметрам, а где-то — и по всем трем сразу. Единственное, что мы знаем наверняка, — состязаются только клетки одного типа, на другие группы эта борьба не распространяется. Грубо говоря, нервные клетки воюют с нервными, а клетки крови в ходе этого никак не страдают. Поэтому мутации, губящие клетку в нервной ткани, могли бы оказаться, наоборот, преимуществом в мышечной.

Нет у нас и однозначной картины того, как именно клетки подставляют подножки своим коллегам. Вероятно, в конкретных случаях работают разные механизмы, а общий список подлостей выглядит так.

Захватить всю еду. Более активные клетки могут поглощать больше ресурсов и факторов роста, оставив соседей ни с чем.

Выслать в ссылку. При скоплении клеток в ткани победители механически выдавливают побежденных из строя или «затаптывают» до смерти (в прямом смысле слова — под давлением победителей в побежденных клетках начинается апоптоз).

Без церемоний сожрать. Этим способом часто пользуются беспринципные раковые клетки, обволакивая неудачливых соседей и постепенно поглощая их целиком.

Блэкджек по-крупному. Клетки выставляют на свою поверхность белки, которые распознают их соседи. Один такой белок дрозофилы называетcя FLOWER — это кальциевый канал, который существует в нескольких изоформах. От соотношения изоформ у соседних клеток зависит их судьба: если у тебя больше F l o w e r to the power of u b i end exponent, чем у соседа, то ты победил и живешь. А если больше F l o w e r to the power of L o s e minus A end exponent и F l o w e r to the power of L o s e minus B end exponent, то это проигрыш и апоптоз.

И вновь продолжается бой

Несмотря на кажущуюся жестокость, клеточная конкуренция — неизбежный элемент большинства процессов в тканях. Например, в ходе развития зародыша полезно уничтожить клетки с низким уровнем обмена веществ или опасными мутациями. Зародыши часто бывают мозаичны, то есть отдельные клетки отличаются друг от друга, например количеством хромосом (это называют анеуплоидией). В таких случаях лучше избавиться от них в самом начале, чем ждать, пока из них вырастет плохо работающий орган, и из-за этого умереть. 

Во взрослом организме клеточная конкуренция позволяет избавиться от сломанных или внезапно мутировавших клеток, то есть мешает тканям стареть. Новые клетки, ближайшие потомки стволовых клеток, например, в тимусе мышей, оказываются более жизнеспособными и постепенно вытесняют старые, тем самым обновляя ткань тимуса.

То же самое происходит и при регенерации: если подсадить в ткань новые клетки, они будут не только заращивать дырки, но и добивать старые.

Но есть и ситуации, в которых клеточная конкуренция играет не столь однозначную роль, и это опухоли. С одной стороны, сам механизм соревнования позволяет законопослушным соседям по-тихому уничтожить мутантные клетки на ранних стадиях превращения в раковые, когда иммунная система до них еще не добралась. Если этот процесс нарушить, как происходит, например, у мышей при ожирении, то опухоли развиваются чаще. С другой стороны, если опухолевая клетка окажется быстрее (например, если первую мутацию в ней соседи не заметили, а потом появилась вторая, более агрессивная), то она сама может оказаться агрессором и развязать войну с окружающими, расчищая для себя место или просто выдавливая их из ткани.

Падающего подтолкни

В поисках новых случаев клеточной конкуренции ученые, теперь уже португальские, добрались наконец до мозга. Они работали с дрозофилами, которые экспрессировали человеческий бета-амилоид — белок, накапливающийся в нервной ткани при болезни Альцгеймера. Обычно скопление бета-амилоидов приводит к нейродегенерации, но точный механизм гибели клеток пока не ясен. Ученые предположили: возможно, и здесь замешана клеточная конкуренция? Если так, то больные нервные клетки погибают от «рук» своих более здоровых соседей, а значит, весь процесс скорее благоприятен для мозга, чем вреден.

В начале эксперимента больные Альцгеймером мушки чувствовали себя неважно: они теряли долгосрочную память и испытывали проблемы с координацией. В то же время в их мозге шла ожесточенная битва: клеточные клоны, экспрессировавшие бета-амилоид, кроме этого несли на себе «неудачливые» белки F l o w e r to the power of L o s e minus B end exponent и azot (вторая «черная метка» для соревнующихся клеток) и часто умирали. Когда же производство этих белков заблокировали, гибель нейронов в мозге прекратилась. Видимо, там действительно разворачивалась клеточная конкуренция.

Однако попытки разнять дерущихся и предотвратить их гибель закончились печально. У мух с заблокированным белком azot нейродегенерация лишь усилилась, а количество вакуолей в нейронах (признак дегенерации) выросло на 57%. Когда же вдобавок к этому ученые запретили в клетках апоптоз полностью, то нервная система начала разрушаться еще быстрее. Спасти больных Альцгеймером мушек удалось только с помощью дополнительной, третьей копии гена azot: клетки начали соревноваться еще агрессивнее, «слабые» — умирать еще чаще, однако нейродегенерация в целом при этом замедлилась. Восстановились заодно память, способность к поведению и двигательные способности.

Неожиданный поворот сюжета, обнаруженный в мозге дрозофилы, ставит нас перед вопросом: как быть теперь с людьми?

Если удастся доказать, что в мозге, например, мыши, больной Альцгеймером, также разыгрывается битва между поврежденными и здоровыми нейронами, нам придется признать, что гибель нервных клеток скорее полезна, чем вредна. В то же время лекарства, которые сейчас рассматривают в качестве кандидатов в борцы с нейродегенерацией, напротив, апоптоз блокируют. Значит ли это, что нам придется радикально изменить стратегию и начать добивать нейроны вместо того, чтобы спасать?

Источник: chrdk.ru