Учёные МГУ лишили геном плодовой мушки каркаса

Коллектив российских молекулярных биологов выяснил роль ядерной ламины — белковых нитей, выстилающих внутреннюю поверхность клеточного ядра, — в упаковке генома. Оказалось, что ядерная ламина играет двойственную роль в построении архитектуры генома: с одной стороны, она способствует увеличению плотности хроматина в «невостребованных» участках и уменьшает плотность укладки генома в центральных областях ядра. Исследование российских учёных дополняет сложную картину организации пространственной организации генома в ядре и раскрывает роль ядерной ламины в ней. Работа проходила при поддержке Российского научного фонда (РНФ), Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) и Фонда развития теоретической физики и математики «БАЗИС». Её результаты опубликованы в престижном научном журнале Nature Communications.

Диаметр клеточного ядра не превышает двух сотых долей миллиметра, а длина молекулы ДНК достигает почти двух метров. Чтобы молекула ДНК поместилась в столь компактной органелле и при этом была функциональной, ядерный геном с помощью специальных белков максимально компактно упакован. В такой конструкции ДНК выглядит как нить, намотанная на несколько неслучайно расположенных в пространстве катушек, роль которых выполняют гистоновые белки.

Чтобы ядерный геном был не только компактно упакован, но ещё и не перемещался хаотично внутри ядра, ДНК крепится к каркасу из белковых нитей, выстилающих внутреннюю поверхность ядра, — ядерной ламине. Участки ДНК, которыми молекула прикрепляется к ламине, называются ламина-ассоциированными доменами (ЛАД). В этих доменах располагаются невостребованные клеткой гены или генные пустыни — некодирующие участки ДНК — для которых характерны специальным образом модифицированные гистоны. Модификации этих белков препятствуют считыванию ДНК в этих регионах генома.

«Хотя сегодня накоплен большой объём наблюдений о роли ядерной ламины в регуляции работы генетического аппарата клетки, до сих пор во многом открытым остаётся вопрос о том, какую именно роль играет ядерная ламина в репрессии генов, к ней прикреплённых, и в том, что ДНК в ЛАДах упакована гораздо плотнее, чем в среднем по геному», — рассказывает ведущий автор исследования, старший научный сотрудник кафедры молекулярной биологии биологического факультета МГУ Сергей Ульянов.

Для решения этой проблемы российские учёные использовали широкий арсенал современных методов молекулярной биологии и трёхмерной геномики – науки о том, как ДНК упакована в ядре клетки. Исследователи искусственно разрушили ядерную ламину в культуре клеток дрозофилы и проследили изменения, происходящие со структурой ядерного генома. Затем учёные объединили полученные данные и с помощью вычислительных мощностей суперкомпьютера «Ломоносов-2» создали пространственную модель поведения генома при разрушении ядерной ламины.

Исследователи выяснили, что в клетках с разрушенной ядерной ламиной ЛАДы перемещаются от оболочки ядра в сторону его центральных областей, где обычно содержатся активные регионы генома. Общая плотность ДНК в центральных областях при этом возрастает. Это явление сопровождается снижением уровня экспрессии генов в активных участках генома. При этом в ЛАДах происходит активация фоновой транскрипции, повышается содержание активаторных химических меток на гистонах, а сами ЛАДы при этом становятся более рыхлыми. Компьютерное моделирование показало, что само по себе прикрепление генома к ядерной ламине приводит к повышению плотности его укладки.

«Таким образом, выявлена двойственная роль ядерной ламины в пространственной организации генома: прикрепление к ней ЛАДов повышает плотность укладки внутри них, и снижает плотность укладки генома в центральных областях ядра», — заключает Сергей Ульянов. Открытие российских учёных позволит приблизиться к пониманию механизмов ненормальной экспрессии генов в ламина-ассоциированных доменах и возникновения заболеваний, связанных с этим феноменом. К таким заболевания, например, относят некоторые мышечные дистрофии и прогерию.

В исследовании принимали участие сотрудники МГУ имени М.В.Ломоносова, Института молекулярной генетики РАН и Института биологии гена РАН. Работа проходила при поддержке Российского научного фонда (РНФ), Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) и Фонда развития теоретической физики и математики «БАЗИС».