Нестандартные структуры ДНК станут наноконтейнерами для лекарств

Сотрудники Федерального научно-клинического центра (ФНКЦ) физико-химической медицины изучили способность молекул ДНК образовывать необычные структуры — i-мотивы. Они характерны для некоторых фрагментов ДНК и РНК и представляют собой четырехнитевые крестообразные конструкции. Эти конструкции могут быть сенсорами и наноконтейнерами, которые высвобождают хранимые вещества при определенных условиях, что полезно, например, при доставке лекарств. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда (РНФ) и опубликована в журнале Physical Chemistry Chemical Physics, кратко о ней сообщает пресс-релиз РНФ.

В последние годы появляются работы, описывающие очень необычные, так называемые неканонические структуры молекул ДНК. Например, фрагменты спирали, содержащие большое количество одного типа ее частей нуклеотидов (цитидина, С), — С-богатые фрагменты ДНК или РНК — образуют четырехнитевую структуру i-мотивов. По словам ученых, объяснить их строение проще на пальцах, причем буквально. Сначала соедините концы пальцев обеих рук. Так образуются связи между двумя нуклеотидными цепочками в обычной ДНК. Теперь попросите друга сделать то же самое, но предварительно просунув свои пальцы между вашими. Получился i-мотив, точнее, его ядро. Такие структуры могут образовываться в системе из одной, двух, трех и четырех отдельных молекул ДНК.

Для того чтобы понять закономерности сборки многомерных i-мотивов, ученые исследовали поведение молекул ДНК, состоящих из блоков цитидина (C-блок) и инертных фрагментов, то есть не принимающих участие в образовании i-мотива. Формирование и разнообразие сборок особенно наглядно можно наблюдать с помощью атомно-силовой микроскопии, которая позволяет определять рельеф поверхности с очень высоким разрешением, вплоть до атомарного. Оказалось, что С-блоки формируют плотную упорядоченную структуру, при этом число образующихся у них хвостов позволяет судить о количестве нуклеотидных цепей в составе структуры. В целом конструкции напоминают «жучков» или «гусениц»: i-мотив образует «тело», а инертные фрагменты выпячиваются в виде «ножек».

«Сегодня понятно, что изменение пространственной организации хроматина играет важную регуляторную роль. Развитие 3D-геномики, изучение приспособительных механизмов и природы патологий, связанных с геномными перестройками – онкологии, нейродегенеративных заболеваний и других, – требуют понимания динамики структур ДНК. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что способность одних и тех же нуклеотидных фрагментов формировать различные структуры и участвовать в самосборке комплексов с другими молекулами является природной функцией ДНК и РНК. Поэтому очень важно исследовать закономерности структурных переходов, выяснить, как именно и почему складываются необычные конструкции», — рассказывает Галина Позмогова, доктор химических наук, профессор, руководитель лаборатории искусственного антителогенеза ФНКЦ физико-химической медицины.

Ученые сконструировали небольшие нуклеотидные цепи из цитидина (ядро i-мотива, или «тело жучков») и инертного к i-мотиву тимидина («ножки жучков»). С применением арсенала физико-химических методов они выяснили, что в зависимости от длины С-блока и условий сборки можно получать комплексы с разным числом «ножек». Кроме того, исследователи предложили фундаментальный принцип сборки нуклеотидных цепей в подобные структуры. Длинные С-участки разных молекул укладываются так, чтобы образовать единое ядро i-мотива с минимальным количеством петель для каждой нуклеотидной цепи. Компьютерное моделирование показало, что подобное поведение молекул энергетически выгодно, а потому получающаяся структура стабильна.

«На примере новых сборок мы показали, что можем найти правила, по которым формируются разветвленные наноконструкции, особенно востребованные при создании объемных моделей ДНК-оригами. Значение наших результатов двояко. С одной стороны, они интересны с точки зрения биологической функции i-мотивов — регуляции процессов с участием ДНК. С другой стороны, важное значение они имеют для разработки и создания наноструктур с заданными регулируемыми параметрами. У нас это количество «ножек», к концам которых можно присоединить какие-нибудь функциональные химические группы. А для того чтобы регулировать другой важный параметр стабильности i-мотивных структур — рН-зависимое изменение формы, мы предложили вводить в состав исходных нуклеотидных цепей специальные химически модифицированные звенья, что расширяет возможности их применения в живых системах», — заключает Галина Позмогова.

Источник http://rscf.ru