Медики МГУ предложили новый метод таргетированной терапии рака

Известно, что при раковом заболевании злокачественные клетки начинают неконтролируемо и безостановочно делиться, за счет чего разрастается опухолевая ткань. Одним из активно развивающихся направлений лечения рака является таргетная терапия — блокирование действия конкретных молекул, необходимых для роста опухоли, или активирование заблокированных молекул, необходимых для контроля деления клеток.Одной из таких молекул является белок онкосупрессор, или антионкоген, р53, который мутирован примерно в 50% всех опухолей. С помощью новейших препаратов можно повысить активность нормального белка р53, а с помощью других лекарств — вернуть активность мутированному белку, сделав его способным участвовать в самоубийстве раковой клетки. Ожидается, что этот способ будет более эффективным и менее вредным для здоровых клеток.

Онкосупрессорный белок р53 называют «стражем генома»: он обеспечивает поддержание генетической стабильности клеток, «проводя профилактику» появления злокачественных образований. Этот белок активируется при накоплении повреждений в генетическом материале, затем связывается с определенными участками ДНК и останавливает ее удвоение, что приводит к подавлению роста «испорченных» клеток.

Ученые МГУ совместно с коллегами из Швеции показали, что p53 также участвует в регуляции образования метастазов. Белок регулирует экспрессию генов-мишеней, влияя на множество внутриклеточных процессов, включая различные виды программируемой клеточной гибели, такие как апоптоз (распад клетки на отдельные тельца, которые перевариваются макрофагами либо другими клетками), ферроптоз (гибель клетки вследствие железо-зависимого окисления липидов), некроптоз (уничтожение клетки особым внутриклеточным комплексом — некросомой) и аутофагию.

Аутофагия — это процесс, при котором поврежденные органеллы клетки, белки и их комплексы разрушаются в лизосомах самой клетки. Она помогает клеткам адаптироваться к стрессовым условиям и играет важную роль при зарождении и развитии злокачественных опухолей. В зависимости от типа опухоли аутофагия может подавлять рост раковой клетки или, наоборот, способствовать выживанию и разрастанию злокачественных клеток. До последнего времени взаимосвязь между р53 и аутофагией в регуляции метастазирования не была изучена.

Татьяна Денисенко, научный сотрудник факультета фундаментальной медицины МГУ и Анастасия Пивнюк, выпускница факультета, проанализировали более 175 литературных источников и установили, каким образом аутофагия, вызванная действием белка р53, может влиять на процесс метастазирования. Они обнаружили, что в зависимости от наличия в опухоли нормального или мутантного р53 аутофагия участвует в регуляции различных этапов образования метастазов. В частности, белок регулирует устойчивость к аноикису — гибели клетки, которая потеряла связь со своим окружением. Также белок влияет на активацию и подавление эпителиально-мезенхимального перехода (когда клетки эпителия приобретают свойства мезенхимы — зародышевой соединительной ткани; этот процесс происходит при эмбриональном развитии, заживлении ран и патологических процессах, например, росте опухоли). Кроме того, белок р53 регулирует взаимодействие раковых клеток с внеклеточным матриксом и их распространение в другие ткани.

«Оказалось, что вклад р53, его белков-мишеней и аутофагии в регуляцию метастазирования тканеспецифичен. Он обусловлен типом опухоли, молекулярным контекстом и некоторыми другими условиями. Поэтому очень важно понять механизмы метастазирования на молекулярном уровне и выявить их взаимосвязь с нарушениями механизмов клеточной гибели. Это позволит точнее прогнозировать течение злокачественного роста и повысить эффективность таргетной терапии. Мы проанализировали несколько новых соединений, способных подавлять метастазирование. Они могут активировать аутофагию путем специфического таргетирования связи «р53-аутофагия». Все соединения, рассмотренные в статье, находятся на различных стадиях клинических испытаний при терапии рака», — заключил Борис Животовский, руководитель работы, заведующий лабораторией исследования механизмов апоптоза ФФМ МГУ.

 

В исследовании принимали участие сотрудники факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и Каролинского института (Швеция).

Источник