Ученые выяснили, как возникает рак кожи

Международная группа ученых при участии исследователей из МГУ имени М.В.Ломоносова выяснила, какие мутации отвечают на формирование наиболее часто встречающейся разновидности рака кожи. Результаты работы были опубликованы в журнале Nature Genetics. 

Базальноклеточная карцинома (БК, базалиома) — самый распространенный и пятый по стоимости лечения тип рака (на его долю приходится до 90% всех эпителиальных немеланомных новообразований). Среди факторов риска — генетические нарушения, наличие веснушек, рентгеновское и радиоактивное излучение, ожоги, применение препаратов, подавляющих иммунитет (например, при трансплантации органов).

«В данной работе международный коллектив авторов обнаружил что более чем в 80% случаев БК содержит мутации в генах, приводящих к образованию других типов рака, которые ранее не были ассоциированы с БК. Эта находка указывает на механизмы устойчивости БК к противораковой терапии и открывает возможность для новых клинических испытаний», — поясняет соавтор работы Владимир Сеплярский, младший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В.Ломоносова.

Сверхзвуковой еж и компания

Среди генов и соответствующих им белков, мутационные поломки которых вызывают рак, в «деле о базальной карциноме» фигурируют элементы сигнального каскада Sonic Hedgehog (Hh). Hh определяет раздачу ролей клеткам в ходе эмбрионального развития и их последующего «самоопределения», а также появления у тканей и органов левосторонней или правосторонней ориентации.

В нормальных условиях сигнальный каскад Sonic Hedgehog запускается одноименным сигнальным белком. Впервые обнаруженный у дрозофилы, ген Sonic Hedgehog, выключение которого делало зародыши этих плодовых мушек похожими на шипастые шары, был действительно назван в честь сверхзвукового синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.

В 90% базалиом таятся мутации в генах — элементах сигнального пути Sonic Hedgehog, которые приводят к его активации без участия «ежа-регулировщика». К ним относятся рецептор PTCH1 и погруженный в мембрану клетки белок SMO, передающий транскрипционному фактору Gli «команду» белка Hedgehog включать синтез белка с генов. Вместе с ними на «скамье подсудимых» в более чем половине опухолевых клеток оказывается «сломанная» версия гена TP53, в нормальном состоянии подавляющего формирование опухоли и отдающего клеткам с дефектной ДНК приказ «совершить самоубийство» путем апоптоза.

Саботаж лечения: кто за этим стоит?

Подавление белка SMO препаратом под названием висмодегиб нейтрализует последствия поломки в цепочке взаимодействий, находящейся под контролем гена Sonic Hedgehog. Благодаря этому препарату команды «главаря» не доходят до подчиненных, и стопорится работа всей цепочки: так, вытаскивая одну из первых в ряду костяшек домино, можно предотвратить падение остальных.

Однако в 50% случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. В одной половине таких осложнений виноваты мутации в белке SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и SMO, однако в другой половине причина не ясна.

Поэтому ученые обратили внимание на то, что 80% базальноклеточных карцином имеют мутации в генах, связанных с развитием других типов рака, в том числе и гораздо более опасных, как например меланома.

Вслед за выявлением этих онкогенных мутаций ученые подтвердили экспериментально активирование соответствующих раковых путей. Одно из наблюдений, сделанных в исследовании, заключается в том, что выявленные мутации особенно часто встречаются в подгруппе агрессивных базалиом.

«Мы изучали особенности мутационного процесса, происходящего в клетках базальноклеточной карциномы. Более 100 раковых экзомов (часть генома, состоящая из кодирующих белки последовательностей ДНК) позволяют не только узнать, какие гены являются причиной данного рака, но и исследовать, в результате каких процессов накапливаются мутации (большая часть из которых даже в раковых образцах не влияет на развитие рака). Мы сравнивали мутационный профиль базальноклеточной карциномы с другим раком — меланомой, также вызванным ультрафиолетовым излучением. В результате наших анализов удалось заключить, что окислительный стресс и УФ играют более значимую роль в мутагенезе базальноклеточной карциномы», — рассказывает Владимир Сеплярский.

Криминогенные схемы

Чтобы поймать на месте преступления остальных «сообщников» в этой почти детективной истории, биологи проанализировали 293 образца опухолевой ткани от 236 пациентов. 30 образцов принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле). В числе образцов также были 23 устойчивых к действию висмодегиба и 259 неподвергавшихся лечению этим препаратом.

Ученые сравнили мутации в базалиомах, меланомах, опухолях Вильсона (рак почки, чаще всего формирующийся на первом-третьем году жизни) и других типах рака, в возникновении которых, возможно, «замешан» ген Sonic Hedgehog и его «сообщники» из того же сигнального пути.

Расследование показало: из 387 генов, оказавшихся в «списке подозреваемых», несколько действительно могут способствовать возникновению базальноклеточной карциномы и выработке устойчивости опухоли к лечению. В числе их — гены, формирующие путь Hippo-YAP, а не только относящиеся к пути, контролируемому геном Sonic Hedgehog, на который раньше ложилось почти все бремя ответственности. Также в образцах базальной карциномы были превышены показатели по содержанию белка N-Myc, что в данном случае вызвано точковой мутацией (заменой одного нуклеотида — «буквы» ДНК) в участке МВ1. В других типах опухолей, где белок N-Myc в повышенной концентрации был «пойман на месте преступления» ранее, причиной этого становилась мутация, вызывающая многократное увеличение числа копий гена MYCN.

По словам Владимира Сеплярского, «эта работа представляет собой поворотный момент в понимании молекулярных механизмов возникновения и развития базальной карциномы. Знания о подверженности клеток БК окислительному стрессу могут дать толчок к применению другого типа противораковой терапии к базальноклеточной карциноме».

Кроме того, как пояснил автор исследования, результаты работы показывают, какие мутагены влияют на повреждение ДНК в клетках кожи.