Ученые МГУ исследовали механизмы самоорганизации в живой клетке

ДНК «упаковывается» и образует хромосомы только во время деления клетки. Но в промежутке между делениями она не просто плавает в ядре клетки: чтобы не запутаться и не порваться, молекула тонкой и длинной нитью, словно на катушку, наматывается на  специальные белки — гистоны, а затем сворачивается и располагается так, что некоторые участки нити ДНК находятся близко друг к другу и взаимодействуют. Такие «плотные» области называют топологически ассоциированными доменами, или ТАДами. Области, расположенные между ТАДами («интер-ТАДы»), напротив, характеризуются низким уровнем взаимодействий. 

Группа российских исследователей, возглавляемая Сергеем Разиным (заведующий кафедрой молекулярной биологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, член-корреспондент РАН), изучала, каким образом нитевидные ДНК-белковые фибриллы хроматина укладываются в трехмерные структуры — ТАДы и интер-ТАДы. Результаты работы ученых были опубликованы в журнале Genome Research (импакт-фактор — 13,852), кроме того, о них в своей обзорной статье сообщает журнал Nature Reviews Genetics

«Катушки» «толкаются» — меняются гены

«Ранее рядом авторов было продемонстрировано, что геномы млекопитающих и дрозофил организованы в компактные топологически-ассоциированные домены — ТАДы, разделенные некими пограничными участками, — сообщает руководитель работы Сергей Разин. — Природа этих пограничных участков оставалась неясной. Большинство авторов считало, что само существование этих границ между компактными доменами обусловлено присутствием особых «разделительных» геномных элементов — инсуляторов, механизм действия которых никто объяснить не мог. Мы продемонстрировали, что между ТАДами располагаются активные участки генома, содержащие гены, которые работают во всех типах клеток (так называемые гены «домашнего хозяйства»). Особенности хроматина работающих генов оказались достаточными для того, чтобы объяснить, почему такой хроматин просто не может быть уложен в компактные ТАДы».

Российским ученым удалось показать, каким образом ДНК-белковая фибрилла сама укладывается в трехмерную структуру. Это является яркой демонстрацией работы механизмов самоорганизации в живой клетке. Именно эта концептуальная составляющая работы нашла отклик среди исследователей во всем мире.

Включаются и выключаются гены — возникают болезни

«Без преувеличения можно сказать, что здесь целиком российская работа оказалась на пике мировых исследований. В геномике таких “прорывных работ”, выполненных в России, не было уже много лет. Это стало возможным в том числе и благодаря междисциплинарному характеру авторского коллектива (биологи, биоинформатики, физики; принципиально важное для подтверждения выводов работы компьютерное моделирование стало возможным благодаря наличию в МГУ супервычислителя «Ломоносов»)», — говорит Сергей Разин.

Сделанные российскими исследователями выводы могут послужить основой для важных практических разработок: у ученых есть веские основания считать, что ТАДы являются одновременно регуляторными доменами, в рамках которых энхансеры (небольшие участки ДНК, усиливающие экспрессию генов) могут активировать различные тканеспецифичные гены. Соответственно, объединение ТАДов в результате хромосомных перестроек или их разделение может приводить к изменению спектра генов, активируемых тем или иным энхансером, а это может быть причиной возникновения различных заболеваний.

Новый подход к старым болезням

По словам Сергея Разина, знание механизмов образования этих болезней позволит вырабатывать научно обоснованные стратегии их лечения: в настоящее время многие фармацевтические компании уже занимаются активной разработкой так называемых «эпигенетических лекарств», способных, например, заставить раковые клетки утратить способность бесконтрольно размножаться. Однако эта работа на текущий момент в значительной мере делается наудачу, путем анализа эффекта, который различные соединения оказывают на работу эпигенетических механизмов. Для того, чтобы сделать поиск таких лекарств более осмысленным, необходимо понять, как работают эпигенетические системы контроля транскрипции генов. В настоящее время ясно, что эти системы влияют на способ упаковки ДНК в хроматине. Соответственно, раскрытие принципов трехмерной организации хроматиновой фибриллы является предпосылкой для понимания механизмов работы эпигенетических систем, а, стало быть, и для разработки стратегий направленного влияния на работу этих систем.