Михаил Гельфанд: «Мы придем к лучшему пониманию, почему мыши не рыбы, а рыбы не мыши»

Биоинформатик Михаил Гельфанд рассказывает, какое эволюционное значение в природе имеют суицидальные альтруисты, что человек может прочитать по ДНК и почему клетки организма идентичны, а их функции разные

Главный редактор ПостНауки Андрей Бабицкий побеседовал с Михаилом Гельфандом — биоинформатиком, заместителем директора Института проблем передачи информации РАН — о современной теории эволюции.

— Михаил, что самое интересное и невероятное в научной части вашей деятельности?

— Прогресс в биологии связан с прогрессом в экспериментальной технике. Сейчас он основывается на том, что сейчас стало возможно быстро и дешево определять последовательности нуклеиновых кислот. На этих экспериментальных методах основано большое количество протоколов, которые сообщают нам о том, как работают все гены сразу.

Более того, на такие процессы, как трансляция, связывание белков-регуляторов в ДНК, можно смотреть не в среднем для популяции клеток, а описывать работу генов в индивидуальных клетках. И тогда у нас складывается абсолютно другой взгляд на эмбриологию, потому что мы смотрим, как клетки-предшественники становятся уже клетками конкретной ткани или органа. Можно взять мышиного эмбриона, разделить на отдельные индивидуальные клетки и смотреть траектории изменения этих клеток и возникновение тканей. Вот это, пожалуй, самое чудесное.

— Если представить себе, что белки, окружающие ДНК, — это некоторое сложное устройство, то, вероятно, есть и какие-то интересные адаптации в этом устройстве, которые позволяют управлять системой «ДНК — РНК — белок» (центральная догма молекулярной биологии. — Прим. ред.)?

— Такая система различна у организмов разной степени сложности. Единичная клетка инфузории, которая самодостаточна и умеет делать все, что ей нужно, гораздо интереснее и сложнее любой нашей клетки, потому что наши клетки специализированы и умеют делать что-то одно.

— Что на это влияет?

— Там, где ДНК более рыхлая, гены работают интенсивнее, а где ДНК упакована плотно, гены молчат. Есть забавный парадокс: геном у нас во всех клетках одинаковый. Однако, как всегда, в биологии имеется 5% исключений. Но мы можем говорить про геном человека, пренебрегая различиями в геномах индивидуальных людей. А также мы можем говорить про геном, пренебрегая различиями между разными клетками одного организма. Во всех клетках геномы одинаковые, а клетки разные. И разные клетки образуют ткани, которые работают по-разному. Получается так потому, что в разных клетках работают разные гены. Но сначала все клетки были одной оплодотворенной яйцеклеткой. И первые несколько клеточных делений в развитии эмбриона клетки абсолютно тождественны. А потом они приобретают индивидуальность и постепенно дифференцируются в разные клетки и ткани. И когда мы смотрим на то, как ДНК упакована или как гены работают в единичных клетках, мы начинаем гораздо лучше понимать процесс дифференцировки.

— Он для нас становится в некотором смысле предсказуемым?

— Я бы про предсказуемость поостерегся высказываться. Но, во всяком случае, мы его можем с гораздо большим количеством подробностей и с гораздо более общей точки зрения пытаться описывать. В ближайшие пять лет у нас будет прорыв в эмбриологии, потому что будет возможность сравнивать программы развития клеток разных животных. И тогда мы придем к лучшему пониманию, почему мыши не рыбы, а рыбы не мыши.

— А как создается такая программа?

— Она вся написана в ДНК. Нам видно, как изначально заданный градиент нескольких белков в разных частях яйца включает разные программы развития и как постепенно яйцо узнает, где у него будет голова, где будет хвост.

— А можно взять амебу и сделать из нее усик, крылышко, глазик, если она изначально все умеет?

— Нет, она умеет все, что ей нужно, для того чтобы быть амебой. Но она не умеет ничего из того, что нужно, чтобы быть дрозофилой. Другое дело, что есть, например, такие чудесные амебы, которые могут стать маленьким грибком. Они называются «диктиостелиум». Когда им хорошо, это обычные амебы. Когда становится голодно, то ясно, что надо превратиться в спору, окружить себя плотной оболочкой и надеяться, что ветер унесет тебя в какое-нибудь хорошее место. Происходит следующее: эти амебы сползаются вместе и формируют плодовое тело. После того как они сползлись, судьба клеток, которые остались в ножке, и судьба клеток, которые остались в шляпке, разная: те, что в шляпке, уходят в споруляцию, а те, что в ножке, погибают.

— Они знают, что они суицидальные альтруисты. Почему они не пытаются бороться за себя?

— Проблема в том, что если все одновременно уйдут в спорулирование, то умрут на полпути, потому что есть будет нечего. Поэтому часть организмов совершает самоубийство, а остальные питаются тем, что вытекло из тех, кто умер. Этих питательных веществ им хватает, чтобы образовать полноценные споры. Механизм самоубийства регулируется на уровне концентрации одного белка. Причем в индивидуальной клетке концентрация этого белка меняется стохастически, за счет случайного включения-выключения. Если у тебя этого белка мало, ты погибнешь.

Есть организмы-читеры, которые ломают механизм случайной модуляции и фиксируют уровень белка на высоком уровне. Почему вообще все это работает эволюционно? Потому что все эти популяции клональные: все клетки генетически идентичны. И все они потомки одной первой споры, которая выжила в предыдущей колонии. Если в какой-то колонии образовались читеры, то у них гораздо больший шанс выжить и образовать новую колонию. Проблема в том, что вся новая колония будет состоять из читеров. И этот механизм не сработает: никто собой не пожертвует. Ясно, что у более сложных существ альтруизм устроен гораздо более глубоким образом. Но эта модель показывает, что для объяснения альтруизма не надо привлекать высшие силы, мораль и прочее. Альтруизм может возникнуть у одноклеточных существ, и по форме мы не отличим его от благородного самоубийства Александра Матросова или кого-нибудь еще.

— Правильно ли я понимаю, что если какие-то гены активно считываются, а какие-то упакованы и заархивированы, то у них разный уровень значимости?

— Да. Мы знаем, что есть полезные, вредные и нейтральные мутации. Большинство индивидуальных различий между людьми — это различия, которые, по-видимому, вообще ни на что не влияют. Но это как раз классическая идея о том, что большинство различий на самом не хороши и не плохи, а нейтральны.

Например, есть участки в ДНК, которые регулируют работу генов. Значит, какой-то белок чувствует изменение условий. Белки-регуляторы чувствуют изменение условий и связываются с ДНК в определенных местах. И после того, как они связались, те гены, рядом с которыми они связались, включаются или выключаются. А места, где связываются белки-регуляторы, очень важные. Вы можете, написав друг под другом последовательности межгенных участков, увидеть консервативные островки, в которых последовательность сохраняется очень долго. И с большой вероятностью это будет как-то связано с регуляцией.

— А есть какой-то известный арсенал инструментов, доступный бактериям?

— Биохимик Андрей Остерман объяснял, что все, что умеют делать многоклеточные, бактерии тоже умеют делать. То есть любой метаболический путь, который вы найдете у многоклеточных, скорее всего, вы найдете и у бактерии. Из сравнительных исследований известно, что есть несколько сотен генов, которые почти универсальны.

— А способность бактерий обмениваться генами и, соответственно, метаболическими путями абсолютна или предсказуемо ограничена?

— Она непредсказуема. Более того, в истории любого семейства генов случались события горизонтального переноса. Бактерии меняются даже белками, которые участвуют в базовых процессах. А есть гены, которые горизонтально переносятся массово. Это то, что нам интересно, потому что это гены, связанные довольно часто, например, с лекарственной устойчивостью. И полезно понимать, как устроен горизонтальный перенос систем лекарственной устойчивости.

Эти системы не возникают вместе с появлением новых антибиотиков, потому что мы их не создаем — мы берем антибиотики из живой природы. Там есть химические варианты, к которым бактерии быстро приспосабливаются. Но изначально системы устойчивости к антибиотикам существовали задолго до того, как антибиотики попали в медицинскую практику, потому что это была химическая война между бактериями.

И эти системы между разными бактериями передаются довольно быстро. И более того, если мы сделали новый антибиотик, то есть взяли какой-то природный антибиотик и модифицировали его так, что старые системы устойчивости к нему перестают у бактерий работать, кто-нибудь из них научится противостоять антибиотикам, и эта модификация с моментальной скоростью по популяции распространяется, причем не только по популяции, но и между бактериями разных видов тоже. Научиться это предсказывать мы пока не можем.

— А у бактерий есть какая-то адаптация, которая облегчает этот процесс?

— Есть. У многих бактерий, например у Streptococcus pneumoniae, есть система компетентности. Когда этим бактериям плохо, они начинают заглатывать ДНК из окружающей среды. Понятно, что все время плавают какие-то ошметки и обломки тех, кто помер, и, в частности, большие фрагменты ДНК. И пневмококки умеют съесть целиком большой фрагмент ДНК, чтобы попробовать вставить его в свой геном и посмотреть, есть ли там то, что даст какое-то эволюционное преимущество. Это система, которая облегчает горизонтальный перенос. А известна она потому, что на пневмококках было показано, что ДНК является носителем генетической информации.

— Но это же и не выгодно тоже? Когда тебе хорошо, ты не будешь всякую дрянь тащить в рот.

— Это с одной стороны. С другой стороны, когда мы говорим про бактерий, мы понимаем, что их много. И им хорошо, чтобы разные члены этой популяции все время что-то пробовали, потому что, если кто-то один окажется успешен, вид продолжит развиваться, обнаруживать новые экологические ниши. И вообще, наблюдение состоит в том, что способность к перестройкам геномов резко возрастает у молодых патогенов, которые недавно сменили хозяина. И причины могут быть две. Первая — эта популяция проходит через бутылочное горлышко, а там менее эффективный отбор. Альтернативное объяснение состоит в том, что им плохо из-за смены хозяина: они оказались в новых условиях, к которым они не совсем приспособлены. И тогда включаются механизмы экспериментирования над собственным геномом в надежде, что получится что-нибудь более существенное.

— Получается, большая часть генов, которые когда-то возникли, существует до сих пор?

— Для этого нам нужно посмотреть, если ли у геномов, которые существовали пару сотен миллионов лет назад, что-нибудь чудесное. Это то, что мы в принципе не можем посчитать. Например, мы видим, что, когда популяция проходит через бутылочное горлышко, какие-то полезные умения, которые у нее были, теряются по дороге.

— Возвращаясь к началу нашего разговора: вы сказали, что наши представления о родстве изменились. Что вы имели в виду?

— Лет пятнадцать назад сказали, что эволюционного дерева у бактерий нет, а есть конгломераты генов, которые свободно обмениваются. Есть очень много горизонтальных переносов, которые этот сигнал затирают, но тем не менее, если вы возьмете, построите много-много эволюционных деревьев по разным белкам, они все будут разные, но у них будет некоторая общая часть. И если их усреднить, то примерно понятно, какие бактерии более родственные, а какие менее. Если говорить про многоклеточных, там близкие виды могут гибридизоваться, но никакого чудесного гибрида пальмы с репой все равно не будет. И в этом смысле мы все равно понимаем, что пальма — это отдельное растение, а репа — отдельное.

А если говорить про животных, там случились действительно чудесные пересмотры системы родства. Во-первых, стало ясно, что грибы ближе к животным, чем к зеленым растениям. Стало ясно, что многие из миллиона разных водорослей — это абсолютно независимые ветки. А важный вывод из этого в том, что многоклеточность возникала много раз независимо: отдельно у зеленых растений, отдельно у животных, отдельно у грибов.

— Вы верите в аргумент про цунами, тайфун, который пронесся через кладбище «Боингов», и в расчеты про то, насколько невероятно могла бы быть жизнь?

— С одной стороны, нам нужен самопроизвольный синтез достаточно длинных молекул РНК, чтобы у них могла появиться разумная функция. А с другой стороны, нам нужны все более простые РНК, которые могут себя реплицировать. Молекула РНК, которая может реплицировать, не обязана быть единой. Это может быть несколько молекул, которые взаимодействуют друг с другом. И это идея блочной эволюции. Может возникнуть что-то очень простое, для чего уже эти оценки вероятности не являются запредельными. А вот в комбинации они уже делают что-то такое относительно сложное.